中新网杭州2月27日电(曹丹 查蒙)禽流感、艾滋病、SARS等传染病的源头往往可追溯至动物。病毒如何跨越物种屏障传播至人类，一直是全球科学界亟待破解的谜题。

2月27日，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所所长于晓方团队在国际顶级学术期刊《科学》发表研究论文“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier(STING-NF-κB信号通路构建了流感溢出屏障)”，首次系统揭示了人体先天免疫系统中一条关键防御通路在限制禽源流感病毒跨物种传播中的核心作用，为防控流感大流行提供了新靶点。

于晓方指导学生解析免疫印迹结果。(资料图，浙江大学供图)

回顾历史，多次流感大流行与禽源甲型流感病毒密切相关。尽管病毒能侵入人体，但在人类先天免疫屏障面前，其复制能力往往受限。

团队聚焦于先天免疫系统中的两条经典通路：cGAS-STING信号通路和NF-κB信号通路。

研究发现，当流感病毒感染时，cGAS-STING通路被激活，并通过NF-κB信号通路启动抗病毒反应，构成免疫屏障。通过构建点突变体库筛选，团队首次鉴定出连接两条通路的关键“开关”——cGAS-STING蛋白上的第90位氨基酸(Gly90)。当该位点突变后，cGAS-STING激活NF-κB的能力显著受损，证实了其在启动免疫防御中的关键作用。

团队进一步探究了NF-κB通路下游的效应分子，鉴定出一类新型抗病毒效应分子，命名为NF-κB刺激基因(下称“NSGs”)。通过功能筛选，发现生长抑制与DNA损伤诱导蛋白34(下称“GADD34”)是抑制流感病毒复制的关键“卫士”。当上游通路被激活，GADD34大量表达，进而破坏流感病毒的聚合酶活性，直接攻击病毒的“心脏”。研究揭示GADD34在人体呼吸系统内高度表达，展现了其在先天免疫防御中的全新角色。

病毒如何突破人体多重屏障实现跨物种传播？

团队分析发现，人源流感病毒的M1蛋白能够有效拮抗人体STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源病毒则能力不足。进一步研究揭示了病毒的进化策略：M1蛋白第115位氨基酸从缬氨酸向异亮氨酸的突变，显著增强了病毒对人源免疫通路的拮抗能力，从而提升其在人体细胞中的复制适应性。

这一关键突变位点的发现，为预测病毒跨物种传播风险提供了重要“把柄”。于晓方表示，今后可针对鸟类中传播的病毒，紧密监测其M1蛋白的这一特定突变，将其作为评估流感病毒由鸟传人风险的重要分子标志物。

该研究不仅为流感大流行风险监测和防控策略提供了重要理论依据，新发现的NSGs及其调控机制，也为肿瘤免疫、自身免疫病等领域的科学研究提供了全新探索方向。(完)