皮试阴性仍过敏休克，医院赔偿 131 万：争议案件如何解读？
《虽皮试阴性输入头孢仍发生过敏，医方赔偿 131 余万元》。近日，一篇这样的文章在不少医生同行的朋友圈里刷屏。
报道截图
据文章内容，2022 年 3 月 19 日上午 9 时许，患者黄某英因「咳嗽、咳痰、头晕 5 天」入某医院住院治疗，入院时 84 岁。
患者既往有慢性支气管炎等病史，既往有青霉素过敏史。医院予以头孢哌酮钠舒巴坦钠 3g 静滴 Q12h 抗感染，活血化瘀、护心、雾化止咳化痰等对症支持治疗。
当天下午 16 时 19 分，患者突发神志不清、呼之不应、喉中痰鸣、肢体抽搐，随后突发心跳呼吸骤停。考虑存在过敏性休克，医院立刻予以抢救。
虽然患者心肺复苏成功，但无法逆转其脑功能损伤。患者随后转入外院治疗，并被诊断出缺血缺氧性脑病。
医院辩称表示，对患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠的决定，是基于患者身体状况、药理知识、皮肤试验等各种因素考虑的，符合常规。也就是说，在使用头孢哌酮钠舒巴坦钠前，已对患者进行了皮试，结果显示阴性。
最终，庭审意见认为，医院在明知患者有既往青霉素过敏史的情况下，仍使用禁用的头孢哌酮钠舒巴坦钠，造成患者过敏性休克并脑部缺血缺氧，呈持续植物生存状态，存在过错医疗行为，承担 90% 责任，赔偿患者 1311703.2 元。
文章发布后，这一案件引起了不少争议与讨论。
有人认为，没有对青霉素产生严重过敏反应的情况下，头孢应该可以使用；还有人提出疑问，既然皮试都已经阴性了，为何用药后还会出现过敏性休克？
遇到「青霉素过敏」史，抗生素临床该怎么用？
在聊这个问题之前，先来定义一下「青霉素过敏」这个概念。
药物过敏反应根据免疫机制的不同分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四型。Ⅰ 型为 IgE 介导的速发型过敏反应，通常在给药后数分钟到 1 小时之内发生，典型临床表现为荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛、过敏性休克等。
除此之外，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 型均为非 IgE 介导的迟发型过敏反应，通常在给药 1 小时之后直至数天发生，具体而言：
Ⅱ 型为抗体介导的溶靶细胞过程，例如药物诱发的血小板减少性紫癜；Ⅲ 型为免疫复合物介导，例如血清病、药物相关性血管炎等；Ⅳ 型为 T 细胞介导，例如药物接触性皮炎、固定性药疹、Stevens/Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症等。
而在青霉素的临床使用中，最需重视的是 I 型速发型过敏反应，过敏性休克可能会在注射后几分钟内就出现，严重者可能危及生命。
那么，有青霉素过敏史的患者，能否使用头孢哌酮钠舒巴坦钠？
根据《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021 年版）》，青霉素与第一代头孢菌素之间的交叉过敏性较多见，可达 10%。与第二代头孢菌素之间的交叉过敏反应率仅为 2～3%，与第三、四代头孢菌素的交叉过敏反应率更低至 0.17～0.7%。
头孢哌酮属于第三代头孢，理论上来说，与青霉素发生交叉过敏反应的概率较低。
头孢哌酮钠舒巴坦钠药品说明书中表示：已知对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮及其他头孢菌素类抗生素过敏者禁用。
2015 年版《抗菌药物临床应用指导原则》中则提到：有青霉素类过敏史的患者确有应用头孢哌酮/舒巴坦的指征时，必须在严密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用头孢哌酮/舒巴坦。
也就是说，《指导原则》认为，对于有严重青霉素过敏史的患者（如有休克史），需要禁用头孢哌酮钠舒巴坦钠，而对于青霉素过敏史的一般患者，医疗条件允许的情况下，可以谨慎使用头孢哌酮钠舒巴坦钠。
不过，此案中患者的青霉素过敏史具体情况如何？院方对此又进行了怎样的病史询问？目前均没有资料显示。因此，也无从判断患者是否属于禁用头孢哌酮/舒巴坦的情况。
皮试阴性不等于不会过敏
本案中另一个争议点在于，尽管患者此前有青霉素过敏史，但在本次使用头孢哌酮钠舒巴坦钠前也进行了皮肤试验，结果也显示阴性，为何又会出现过敏性休克？
实际上，皮试阴性并不能完全排除过敏可能。
《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021 年版）》中提到，β 内酰胺类抗菌药物皮试的主要目的，是预测发生 Ⅰ 型（速发型）过敏反应的可能性，降低发生过敏性休克等严重过敏反应风险。但皮试无法预测 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 型过敏反应，也无法检测药品中是否含有杂质成分。
而在实际临床操作中，头孢类抗菌药物皮试也存在比较高的假阴性和假阳性结果。2013 年，韩国蔚山大学医学院过敏与临床免疫中心的研究表明，头孢类抗菌药物皮试灵敏度为 0%，阳性预测值为 0%，阴性预测值为 99.7%。[1]
换句话说，研究中头孢皮试阳性患者无一例在静脉注射时发生速发型过敏反应，反倒有个别头孢皮试阴性的患者，在注射后出现全身皮疹等过敏情况。
研究中头孢皮试阳性患者无一例在静脉注射时发生速发型过敏反应（图源：参考资料 1）
同时，头孢类抗菌药物全身性一般过敏反应的发生率为 0.07～2.8%，过敏性休克罕见（0.0001～0.1%），不良反应发生率低。[2]
正因为如此，《抗菌药物临床应用指导原则》和《中华人民共和国药典临床用药须知》均未要求头孢菌素用药前常规进行皮试。《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021 年版）》则明确表示不推荐在使用头孢菌素前常规进行皮试，仅以下情况需要皮试：
①既往有明确的青霉素或头孢菌素Ⅰ型（速发型）过敏史患者。此类患者如临床确有必要使用头孢菌素，并具有专业人员、急救条件，在获得患者知情同意后，选用与过敏药物侧链不同的头孢菌素进行皮试，其结果具有一定的参考价值；
②药品说明书中规定需进行皮试的。应当向药品提供者进一步了解药品引发过敏反应的机理，皮试的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，并要求提供相应皮试试剂。
也就是说，在上述案件中，对于有青霉素过敏史的患者来说，院方在使用头孢哌酮钠舒巴坦钠先进行皮肤试验的思路是对的。
不过，仍需要强调的是：合理的不做皮试，行为本身没有风险。
有调查显示，已有无论是未要求皮试时期，还是《指导原则》明确不推荐常规皮试，都有不少医院已取消常规皮试，其中三级医院的数量要高于二级医院。[3]
同类型医院中，三级医院取消皮试多于二级综合医院（图源：参考资料 3）
来自国浩律师（天津）事务所的律师张永泉解释道，「仅仅是注射头孢类抗菌药物前没有皮试行为本身，不足以成为绝对的归责理由。需要关注医方是否询问患者过往史、是否进行用药监护及及时抢救。」
截至 2020 年，中国裁判文书网共公开 14 例 β 内酰胺类抗菌药物有效案件，判决有责原因主要是超说明书用药、未关注过敏史，超半数案件出现过敏史询问不详细、对交叉过敏反应没有尽到注意义务等情况。
14 起公开案件中，赔偿金额最高位 86.6 万元，归责原因是用药量及浓度存在问题（图源：参考资料 4）
「纵观类案，问题多出在事后处置上，即过敏后的应对，极少把皮试作为评价重点。」张永泉补充道。「风险是可控的，如果成为行政案件或诉讼案件，医方要积极提供未作皮试的依据文件。」（策划：z_popeye｜监制：gyouza、carollero）
致谢：本文经 四川大学华西医院过敏反应中心副主任 孟娟、国浩律师（天津）事务所 张永泉律师 专业审核
【注】
国浩律师（天津）事务所 张永泉律师 案件分析：
本案系 2022 年湖南省某地一起医疗纠纷案件。
经审阅本案裁判文书，其他很多细节，如双方论述医疗过错的过程并未列明，但可能医方没有找到适合的论述依据作为用药合理性的依托。如上文所述皮试指导原则。但责任比例的判定属于鉴定人裁量的范围，目前尚无量化标准，所以做出主责以上的判定很难推翻。所以本案依据鉴定意见作为定案依据不为错案。
案件中，鉴定机构认为，医方诊疗过程中，存在违反药物禁忌证使用头孢哌酮钠舒巴坦钠的过错，其过错医疗行为与患者发生过敏性休克并缺血缺氧性脑病后遗症等损害后果之间存在因果关系。
这一鉴定结果还是值得商榷的。
本案中，医方已经掌握了患者病史，并不违反用药原则，但需要予以特别关注。结合案件事实，从突发临床症状到复率成功用时 18 分钟，已经造成了不可能脑损伤，患者的主要损害后果是过敏性休克造成的，本案中医方并未违反具体的用药规定和药品说明书要求，直接判定全责或属依据不足。
所以，在本案损害根本原因不明确的前提下，将一次医疗意外归责于医方全责过于激进，既然无明确违规也不存在未尽注意义务的情况，归于医疗意外或可能更为合理。
题图来源：图虫创意
参考资料
[1]Yoon, S. Y., Park, S. Y., Kim, S., Lee, T., Lee, Y. S., Kwon, H. S., ... & Kim, T. B. (2013). Validation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hypersensitivity: a prospective study with drug challenge. Allergy, 68(7), 938-944.
[2]http://zjyszk.com/TZGG/ShowContent_11454.htm
[3]邹鹤娟, 李颖, 吕娟丽, 杨小强, 颜青, & 杨帆. (2023). 全国医疗机构头孢菌素皮试现状分析. 中国感染与化疗杂志, 23(1), 14-19.
[4]杨烁, 林平, 杨雅麟, 刘思彤, 张威, & 甄健存等. 从司法判决分析降低β内酰胺类药物过敏所致纠纷的策略.
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