蛇毒是由蛋白质、肽类、脂质、碳水化合物、核苷酸和金属离子等有机与无机成分组成的复杂混合物，这些成分协同作用，通过麻痹和低血压等方式使猎物丧失行动能力。其中，蛋白质——无论是酶类还是非酶类——构成了蛇毒的主要成分。根据作用效果，蛇毒可分为神经毒素、血液毒素和细胞毒素三大类。

研究发现，蛇咬伤后，蛇毒中的蛋白质不仅直接造成组织损伤，还在诱导炎症反应中发挥关键作用，这些炎症反应可能具有局部或全身性后果。然而，目前对于不同蛇毒蛋白家族如何触发炎症信号通路的系统梳理仍较为有限。

近日，来自印度Amrita Vishwa Vidyapeetham生物技术学院的Sudharshan Rao和Nisha Reghu (共同第一作者)、Bipin Gopalakrishnan Nair和Muralidharan Vanuopadath (共同通讯作者) 团队在Toxins期刊上发表了题为“The Role of Snake Venom Proteins in Inducing Inflammation Post-Envenomation: An Overview on Mechanistic Insights and Treatment Strategies”的综述文章 (Editor's Choice)，系统阐述了蛇毒蛋白在蛇咬伤后诱导炎症的分子机制，并探讨了现有治疗策略及其局限性。

综述要点

磷脂酶A₂ (PLA₂)——蛇毒炎症的核心驱动者

PLA₂是蛇毒中研究最为深入的蛋白家族之一，属于酯解酶，可水解甘油磷脂释放溶血磷脂酸和花生四烯酸。根据二硫键的不同，PLA₂分为I组和II组，分别常见于眼镜蛇科和蝰蛇科蛇毒中。根据第49位氨基酸的不同，II组PLA₂进一步分为经典型 (Asp49，具有催化活性) 和变异型 (Lys49，几乎无催化活性但具有膜损伤能力)。尽管催化活性不同，两者均可诱导严重的局部水肿和白细胞浸润。

研究表明，来自Bothrops属蛇毒的多种PLA₂ (如MT-II、MT-III、BthTX-I、BJ-PLA₂-I等) 可通过释放白三烯B4 (LTB4) 和血小板激活因子 (PAF)，经G蛋白偶联受体 (GPCR) 和蛋白激酶C (PKC) 途径刺激中性粒细胞趋化。此外，PLA₂还诱导多种促炎因子释放 (IL-1β、IL-6、TNF-α)，激活巨噬细胞吞噬功能，并通过NF-κB通路上调COX-2表达，促进前列腺素 (PGD2、PGE2) 介导的血管扩张和水肿。值得注意的是，来自响尾蛇的Crotoxin B表现出抗炎活性，可抑制巨噬细胞的运动和吞噬能力。

图1. 蛇毒PLA₂诱导炎症的机制示意图

蛇毒金属蛋白酶 (SVMPs)——组织损伤与炎症的桥梁

SVMPs是蝰蛇科蛇毒中的重要成分，属于锌依赖性金属蛋白酶。根据结构和功能，SVMPs分为P-I、P-II和-III三类。它们通过降解细胞外基质 (ECM) 成分 (如IV型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白) 导致出血和组织坏死，同时也通过释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，以及激活NF-κB通路引发炎症。值得注意的是，SVMPs如jararhagin还可通过释放血管性血友病因子(vWF) 和诱导PGE2产生，促进血栓性炎症。

图2. 蛇毒SVMPs诱导炎症的机制示意图

蛇毒丝氨酸蛋白酶 (SVSPs)——凝血与炎症的双重调控

SVSPs是另一类重要的蛇毒酶，通过切割凝血因子V和X、纤维蛋白原以及释放激肽 (bradykinin) 参与凝血级联反应和炎症过程。来自Bitis arietans的Kn-Ba可在THP-1巨噬细胞中诱导TNF-α、IL-6、IL-1β等细胞因子释放。此外，部分SVSPs如BpirSP27和BpirSP41还被证明可激活补体系统，进一步放大炎症反应。

C型凝集素 (CTLs)——血小板聚集与血管新生

CTLs是非酶类蛇毒蛋白，可通过与血小板受体结合影响血小板聚集和血管新生。Aggretin和agglucetin分别通过诱导VEGF和促进血管新生参与炎症调控。Galatrox可刺激巨噬细胞释放细胞因子并促进中性粒细胞迁移。BpLec则表现出促血管新生和抑制细胞黏附的双重功能。Convulxin通过促进血小板聚集，间接参与血栓性炎症过程。

富半胱氨酸分泌蛋白 (CRISPs)——免疫细胞招募与补体激活

CRISPs是另一类非酶蛇毒蛋白，Bj-CRP和Balt-CRP分别来自Bothrops jararaca和B. alternatus，可诱导中性粒细胞募集和IL-6等细胞因子释放。来自中华眼镜蛇的natrin可促进内皮细胞表达ICAM-1和VCAM-1等细胞黏附分子，而Nk-CRISP可诱导THP-1细胞释放细胞因子。此外，Bj-CRP还被证实可产生过敏毒素 (C3a、C4a、C5a)，激活补体途径。

L-氨基酸氧化酶 (LAAO)——活性氧介导的细胞损伤

LAAO是一类黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 依赖的氧化脱氨酶，可催化L-氨基酸氧化脱氨产生过氧化氢 (H₂O₂) 和其他活性氧 (ROS)。这些ROS可诱导细胞凋亡和坏死，同时促进促炎因子释放，导致局部组织损伤和炎症。

补体系统的激活

蛇毒蛋白可通过经典途径、旁路途径和凝集素途径激活补体系统。CTLs、SVSPs和CRISPs等多种蛋白均被证实可激活补体级联反应，产生C3a、C4a、C5a等过敏毒素，进一步放大炎症反应并促进白细胞趋化。

炎症小体的激活

NLRP3炎症小体是先天免疫的重要传感器。多种蛇毒蛋白 (包括PLA₂、SVSPs、CTLs、LAAO和三指毒素) 可通过诱导ROS产生、ATP释放、钾离子外流和溶酶体损伤等途径激活NLRP3炎症小体。激活后，通过ASC衔接蛋白和caspase-1切割pro-IL-1β和pro-IL-18，释放成熟的IL-1β和IL-18，并通过gasdermin D (GSDMD) 介导的细胞焦亡进一步加剧炎症。

图3. 蛇毒蛋白激活NLRP3炎症小体的机制示意图

无菌性炎症

除蛇毒蛋白直接诱导的炎症外，蛇咬伤后由组织损伤释放的损伤相关分子模式 (DAMPs，如HMGB1、ATP、DNA片段等) 也可通过TLR和NLRP3等受体触发无菌性炎症。这种炎症与蛇毒蛋白直接诱导的炎症相互叠加，形成复杂的炎症网络，涉及前列腺素、白三烯、NETs和ROS等多种炎症介质。

治疗策略与挑战

抗蛇毒血清是目前蛇咬伤的主要治疗手段，但其使用也伴随着显著的副作用。最常见的副作用是血清病 (serum sickness)，发生率可达5%–23%，表现为发热、皮疹、关节痛和淋巴结肿大等III型超敏反应症状。此外，即刻型超敏反应 (包括过敏性休克) 的发生率可达3%–54%。综述指出，尽管辅助治疗 (如皮质类固醇、抗组胺药、抗生素和镇痛药) 被广泛使用，但其有效性仍缺乏充分的循证医学证据支持，亟需开展更多临床研究。

研究结论

本综述全面总结了蛇毒蛋白在蛇咬伤后诱导炎症反应的分子机制，重点涵盖以下核心发现：

1. 蛇毒中六大蛋白家族 (PLA₂、SVMPs、SVSPs、CTLs、CRISPs和LAAO) 均通过不同机制诱导炎症，包括白细胞招募与激活、促炎因子释放、前列腺素与白三烯介导的水肿、补体系统激活、NLRP3炎症小体激活以及DAMPs介导的无菌性炎症；
2. 不同蛋白家族之间存在复杂的协同效应，如PLA₂与其他蛋白联合可从局部效应扩展为全身效应，SVMPs与CTLs共同促进血栓性炎症；
3. 抗蛇毒血清虽然是目前最有效的治疗手段，但其本身可引发血清病和过敏反应等严重副作用，且辅助治疗的有效性尚缺乏充分证据。

未来方向

作者指出，未来研究应重点关注以下方向：一是开发新型抗蛇毒策略以减少副作用，包括重组抗体和纳米抗体等替代方案；二是深入解析蛇毒蛋白诱导炎症的信号通路，寻找特异性干预靶点；三是开展更多临床研究评估辅助治疗的有效性；四是探索蛇毒蛋白在脂滴形成与炎症交互中的药理学潜力；五是研究蛇毒蛋白对适应性免疫的影响，以更全面地理解蛇咬伤后的免疫反应。

Rao, S.; Reghu, N.; Gopalakrishnan Nair, B.; Vanuopadath, M. The Role of Snake Venom Proteins in Inducing Inflammation Post-Envenomation: An Overview on Mechanistic Insights and Treatment Strategies. Toxins, 2024, 16, 519. https://www.mdpi.com/2072-6651/16/12/519

Toxins 期刊介绍

主编：Jay Fox, University of Virginia, USA

期刊主要涵盖了由生物体产生的各类毒素领域的相关研究。

2025 Impact Factor：4.0

2025 CiteScore：8.3

Time to First Decision：18 Days

Acceptance to Publication：3.6 Days